Hayvanların yiyecekleri kullanılabilir enerjiye dönüştürmeleri için oksijene ihtiyaçları vardır. Oksijenin temel önemi nesiller boyunca bilinmesine rağmen, hücrelerin oksijen seviyelerindeki değişikliklere nasıl uyum sağladığı uzun zamandır bilinmemektedir.
Hücrelerin değişen oksijen kaynağını algılama ve yanıt verme kapasitesi William G. Kaelin Jr., Peter J. Ratcliffe ve Gregg L. Semenza tarafından bulundu.
Oksijen seviyelerine tepki olarak genlerin nasıl ifade edildiğini kontrol eden moleküler mekanizmayı keşfettiler.
Hayatın en önemli adaptasyon süreçlerinden birinin altında yatan mekanizma, bu yılki Nobel ödüllülerin hassas bulguları sayesinde ortaya çıktı.
Oksijenin hücresel metabolizma ve fizyolojik operasyon üzerindeki etkilerini anlamamızın temellerini attılar.
Ek olarak, bu keşifler kanser, anemi ve bir dizi başka rahatsızlık için umut verici yeni tedavilerin yolunu açmıştır.
Table of Contents
Oksijenin önemi
Dünya atmosferinin beşte biri oksijenden oluşur ve O2 kimyasal formülüne sahiptir. Hayvanların yaşamı, gıdaları kullanılabilir enerjiye dönüştürmek için hayvan hücrelerinin çoğunda bulunan mitokondri tarafından gerekli olan oksijene bağlıdır.
1931’de Fizyoloji veya Tıp alanında Nobel Ödülü sahibi Otto Warburg, bu dönüşümün enzimatik bir süreç olduğunu gösterdi.
Evrim sırasında dokulara ve hücrelere yeterli oksijen verilmesini sağlayacak mekanizmalar ortaya çıktı. Boynun her iki tarafındaki büyük kan damarlarına yakın olan vücudun karotis arterlerindeki özel hücreler, kandaki oksijen içeriğini tespit eder.
Vücudun karotid arterlerinin kandaki oksijeni algıladığı ve bu bilgiyi solunum hızımızı kontrol etmek için doğrudan beyne ilettiği keşfi Corneille Heymans’a 1938 Nobel Tıp Ödülü’nü kazandırdı.
HIF: hipoksi ile indüklenebilir faktör
Vücudun düşük oksijen seviyelerine (hipoksi) karotis (ortak karotis) kontrollü hızlı adaptasyonuna ek olarak başka temel fizyolojik değişiklikler de vardır.
Hipoksiye karşı önemli bir fizyolojik reaksiyon, kırmızı kan hücrelerinin sentezini uyaran bir hormon olan eritropoietinde (EPO olarak da bilinir) bir artıştır.
20. yüzyılın başında, eritrositlerin endokrin düzenlenmesinin ne kadar önemli olduğu anlaşıldı, ancak O2’nin bu süreci nasıl düzenlediği hala bir gizem.
Gregg Semenza, oksijen seviyelerindeki değişikliklerin EPO genini nasıl etkilediğini araştırdı.
EPO genine yakın belirli DNA bölümlerinin, transgenik fareler kullanılarak hipoksiye yanıtı kontrol ettiği gösterilmiştir.
Her iki çalışma ekibi de oksijen algılama mekanizmasının sadece EPO’nun bulunduğu böbrek hücrelerinde değil, hemen hemen tüm dokularda bulunduğunu keşfetti. Peter Ratcliffe ayrıca EPO geninin O2 bağımlılığını da araştırdı. tipik olarak oluşturulur.
Bunlar, bu mekanizmanın çok çeşitli hücre tiplerinde yaygın ve işlevsel olduğunu ima eden önemli keşiflerdir.
Semenza, bu reaksiyonu kontrol eden biyolojik unsurları belirlemeye çalıştı. Kültürlenmiş karaciğer hücrelerinde, oksijene bağımlı bir şekilde belirli bir DNA segmentine bağlanan bir protein kompleksi tanımladı.
Bu karmaşık bileşik, hipoksi ile indüklenebilir faktör (kısaca HIF) olarak bilinir. HIF kompleksi iyi bir şekilde saflaştırıldı ve Semenza, 1995 yılında HIF kodlayan genlerin keşfi de dahil olmak üzere bir dizi önemli sonucunu yayınlayabildi.
HIF’yi oluşturmak için transkripsiyon faktörleri, HIF-1 ve ARNT olarak bilinen iki farklı DNA bağlayıcı protein keşfedildi.
Artık bilmece çözüldüğüne göre, araştırmacılar başka hangi parçalara ihtiyaç olduğunu ve makinenin nasıl çalıştığını anlamaya başlayabilirler.
VHL: bir sürpriz unsuru
Oksijen seviyeleri yüksek olduğunda hücreler nispeten az HIF-1’e sahiptir. Bununla birlikte, HIF-1’in miktarı, oksijen seviyeleri düşük olduğunda yükselir, bu da onun EPO geninin yanı sıra HIF-bağlayıcı DNA parçalarına sahip diğer genlere bağlanmasına ve bunları kontrol etmesine izin verir.
Tipik olarak hızla yok edilen HIF-1’in, bir dizi araştırma grubu tarafından hipokside bozulmadan korunduğu gösterilmiştir.
HIF-1, Aaron Ciechanover, Avram Hershko ve Irwin Rose’un 2004 Nobel Kimya Ödülü’nü aldığı proteazom adı verilen hücresel bir aygıt tarafından bozunur.
HIF-1 proteini, bu koşullar altında kısa peptit ubikuitini alır. Proteazomun yok edilmesi için hedeflenen proteinler, ubiquitin ile işaretlenmiştir.
Ubiquitin’in HIF-1’e oksijene bağımlı bir şekilde nasıl bağlandığı sorusu yanıtsız kaldı.
Çözümü beklenmedik bir kaynak sağladı. Von Hippel-Lindau hastalığı adı verilen genetik bir hastalık, kanser araştırmacısı William Kaelin, Jr. tarafından yaklaşık olarak Semenza ve Ratcliffe’in EPO genini (kısaca VHL hastalığı) öğrendiği sırada incelenmektedir.
Kalıtsal bir VHL mutasyonu olan ailelerin, bu genetik durumun bir sonucu olarak spesifik malignitelere yakalanma olasılığı çok daha yüksektir. Kaelin’in araştırmasına göre VHL geni kanser gelişimini geciktiren bir protein üretiyor.
Kaelin ayrıca, işleyen bir VHL geninde eksik olan kanser hücrelerinin büyük miktarlarda aşağı regüle edilmiş hipoksi genleri ürettiğini, ancak VHL geni kanser hücrelerine enjekte edildiğinde normal seviyelerin geri döndüğünü gösterdi.
Bu, VHL’nin bir şekilde hipoksiye reaksiyonları düzenlemekten sorumlu olduğunun çok önemli bir göstergesidir.
VHL’nin, proteinleri proteazomda yıkım için işaretleyen ubikuitin ile bir protein etiketleme kompleksinin bir bileşeni olduğuna dair ek kanıtlar, bir dizi araştırma grubu tarafından sağlanmaktadır.
Daha sonra Ratcliffe ve araştırma ekibi, VHL’nin HIF-1 ile fiziksel olarak etkileşime girebileceğini ve normal oksijen koşullarında bozulması için gerekli olduğunu kanıtlayarak önemli bir bulguya ulaştı. Bu, HIF-1 ve VHL’yi birleştirir.
Oksijen dengeye yardımcı olur
Bulmacanın birçok parçası şu anda yerinde olmasına rağmen, O seviyelerinin VHL ve HIF-1 arasındaki etkileşimi nasıl kontrol ettiği hala belirsizdir.
Aramanın vurgusu, VHL’ye bağımlı derece için çok önemli olduğu bilinen HIF-1 proteininin bir bölgesi üzerindedir
Hem Kaelin hem de Ratcliffe bu bölgenin oksijen algılamanın (O2 – algılama) sırrını içerdiğine inanıyor.
2001’de eşzamanlı olarak yayınlanan iki çalışmada, oksijen seviyeleri normalin altında olduğunda HIF-1’e iki belirli yerde hidroksil gruplarının eklendiğini gösterdiler.
Bu proteinin HIF-1’i algılamasını ve bağlanmasını sağlayan bir modifikasyonu olan prolil hidroksilasyon, normal oksijen seviyelerinin neden oksijene duyarlı enzimler (prolil hidroksilaz olarak adlandırılır) tarafından hızlı HIF-1 yıkımını düzenlediğini açıklar.
Ratcliffe ve diğerleri araştırmalarına devam ettiler ve rahatsız edici prolil hidroksilazları keşfettiler.
Aynı zamanda oksijene bağımlı hidroksilasyonun HIF-1’in genleri aktive etme yeteneğini nasıl kontrol ettiğini de gösterir.
Oksijen algılama mekanizması, nasıl çalıştığını da gösteren mevcut Nobel ödüllü kişiler tarafından açıklanmıştır.
oksijenin sağlıklı ve patolojik şekilleri
Nobel ödüllü bu kişilerin çığır açan çalışmalarının bir sonucu olarak, çeşitli oksijen seviyelerinin temel fizyolojik süreçleri nasıl kontrol ettiğini şimdi daha iyi anlıyoruz.
Oksijen sensörleri, yoğun egzersiz sırasında insan kaslarında bulunanlar gibi düşük oksijen konsantrasyonlarına yanıt olarak hücrelerin metabolizmalarını değiştirmelerini sağlar.
Kırmızı kan hücrelerinin oluşumu ve yeni kan arterlerinin gelişimi, oksijen sensörü kontrollü adaptif süreçlerin iki örneğidir.
O2 algılama sistemi ayrıca bağışıklık sistemimiz de dahil olmak üzere çeşitli başka fizyolojik süreçleri de düzenler.
Fetal gelişim sırasında bile, oksijen sensörlerinin sağlıklı kan damarı oluşumunu ve plasenta gelişimini düzenlemek için çok önemli olduğu gösterilmiştir.
Birçok hastalığın kökeni oksijen sensörlerindedir.
Bir örnek olarak, kronik böbrek yetmezliği olan bireyler, azalmış EPO ekspresyonunun bir sonucu olarak sıklıkla şiddetli anemi yaşarlar. Daha önce belirtildiği gibi, böbrek hücreleri tarafından üretilen EPO, kırmızı kan hücrelerinin üretimini düzenlemek için çok önemlidir.
Oksijen düzenleyici de kanserde önemli bir rol oynar. Oksijen düzenleyici, kan damarlarının büyümesini teşvik etmek ve kanser hücrelerini verimli bir şekilde yaymak için metabolizmayı değiştirmek için tümörlerde kullanılır.
Sensörleri etkinleştirerek veya engelleyerek çeşitli hastalık durumlarına müdahale edebilen ilaçların oluşturulması, artık üniversite laboratuvarlarında ve ilaç işletmelerinde devam eden araştırmaların konusudur. oksijende değişiklik.
